Частная технология антибиотиков

Пенициллины и цефалоспорины

- большая группа лекарственных препаратов, имеющих определенное сродство химического строения, механизмов действия, фармакологических, клинических эффектов.

Эти препараты называют β - лактамными антибиотиками, что обусловлено наличием в их структуре общего для всей группы чётырехчленного лактамного кольца.

Все пенициллины

имеют одинаковое строение основной группы, которая представлена тиазолидиновым кольцом, соединенным β - лактамным кольцом, и имеющим аминогруппу - 6-аминопеницилановая кислота(6-АПК).

R=H - 6-аминопенициллановая кислота

Различные пенициллины отличаются строением радикала молекулы боковой цепи, активностью и спектром действия. Важные, с точки зрения клинического использования, представители пенициллинов можно разделить на несколько групп:

лекарственный антибиотик ферментация производство

- обладающие наивысшей активностью в отношении грамположительных микроорганизмов и слабой в отношении грамотрицательных видов, а также гидролизуемые β - лактамазам (бензилпенициллин );

относительно резистентные к действию β -лактамаз стафилококков, но с более низкой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов и не действующие на грамотрицательные (нафициллин, метациллин);

относительно высокоактивные против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, но разрушаемых β - лактамазами (карбенициллин, тикарциллин);

препараты с относительной кислотоустойчивостью и пригодные для .перорального применения (феноксиметилпенициллин, ампициллин, клоксациллин).

Структурное единство ядра 6-АПК существенно для проявления биологической активности молекул. При ферментативном расщеплении β - лактамного кольца бактериальными β - лактамазами (пенициллиназами) с образованием неактивной пенициллановой кислоты антибиотик лишается своих антимикробных свойств.

Задачей получения новых пенициллинов является разработка препаратов, устойчивых к β - лактамазам, или со сниженной способностью к индукции синтеза β - лактамаз.

Для предотвращения возникновения резистентных форм бактерий к β - лактамным антибиотикам получены липосомальыые формы этих антибиотиков (защита антибиотика происходит в результате включения β - лактама в положительно заряженные липосомы).

Комплекс антибиотик - липосома обладает рядом преимуществ:

снижается токсичность препарата за счет направленного транспорта;

повышается проникновение антибиотиков через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий;

антибиотик, включенный в липосомы, защищен от действия β - лактамаз;

повышается химическая стабильность антибиотика. [8]

Для промышленного производства антибиотика используют культуру Penicillium chrysogenum и среду, содержащую кукурузный экстракт, гидрол, лактозу и минеральные соли.

Вместо кукурузного экстракта может быть применена арахисовая мука, жмыхи, мука из хлопковых семян и другие, источники; возможность широкого использования продуктов растительного происхождения обусловлена тем, что у P. chrysogenum имеются сильные протеолитические ферменты.

В качестве углеводов часто используют сахарозу или смесь лактозы с глюкозой в соотношении 1:1. Глюкоза может снижать биосинтез антибиотика; на средах, содержащих лактозу или сахарозу (в условиях депрессии), биосинтез антибиотика идёт активнее.

Важную роль в процессе биосинтеза пенициллина играет сера, которая содержится в структуре антибиотика. В качестве источников серы используются натрия сульфат и натрия тиосульфат. Избыток ионов меди не влияет на рост гриба, но подавляет биосинтез пенициллина.

Эффект торможения биосинтеза снимается добавлением в среду ионов железа. Р. chrysogenum в качестве источника фосфора может использовать не только фосфаты, но и фитаты (соли инозитфосфорных кислот): этот продуцент содержит фермент, разрушающий фитин с освобождением неорганического фосфора.